Abstract: Objective: To corroborate the safety of the combined treatment of Surfacen® with standard oxygenation and mechanical ventilation therapy in the treatment of acute respiratory distress syndrome in adults. Material and methods: Adult patients with acute respiratory distress syndrome (141) included in a phase IV clinical trial, multicenter, uncontrolled, not randomized, open, in which the endotracheal instillation of 100 mg SURFACEN® was indicated every 8 hours for three days in combination with conventional oxygenation and mechanical ventilation therapy. Adverse events were identified and quantified, which were classified according to severity, seriousness and causality with respect to the instillation of the surfactant and mortality was analyzed at day 28 after the patients had been included in the study. Results: Non-serious adverse events (57.60%) predominated, non-severe intensity (26.72% mild and 42.89% moderate), unrelated to surfactant instillation (66.67%), predominated. reversible (87.75%) and that did not cause changes in the treatment (95.02%). Fever and hypotension were the most frequently reported adverse events. Conclusion: The treatment of acute respiratory distress syndrome with SURFACEN® in combination with oxygenation and mechanical ventilation is safe.

Resumen: Objetivo: Corroborar la seguridad del tratamiento combinado del SURFACEN® con la terapia estándar de oxigenación y ventilación mecánica en el tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria aguda del adulto. Material y métodos: Pacientes adultos con síndrome de dificultad respiratoria aguda del adulto (141) incluidos en un ensayo clínico fase IV, multicéntrico, no controlado, ni aleatorizado, abierto, en el que se les indicó la instilación endotraqueal de 100 mg SURFACEN® cada 8 horas durante tres días en combinación con la terapia convencional de oxigenación y ventilación mecánica. Se identificaron y cuantificaron los eventos adversos que se clasificaron de acuerdo a la gravedad, seriedad y relación de causalidad con respecto a la instilación del surfactante y se analizó la mortalidad al día 28 de haber sido incluidos a los pacientes en el estudio. Resultados: Predominaron los eventos adversos no graves/no serios (57.60%), de intensidad no severa (26.72% leves y 42.89% moderados), no relacionados con la instilación del surfactante (66.67%), reversibles (87.75%) y que no provocaron cambios en el tratamiento (95.02%). La fiebre y la hipotensión arterial fueron los eventos adversos que se reportaron con mayor frecuencia. Conclusión: El tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria aguda del adulto con SURFACEN® en combinación con la oxigenación y la ventilación mecánica es seguro.

ABSTRACT Introduction: There have been several publications on SURFACEN®, but none has compared the safety of this product in the early and late uses of it. Objective: To check the characteristics of adverse events in both ways of administering the product. Methods: It was carried out an analytic, observational, non- controlled, national multicentric study from 2007 to 2013. The sample consisted of 484 newborns in whom were checked the adverse events occurred in the early and late ways by administered SURFACEN®. The studied variables were of general characterization and of characterization of the adverse events. Results: The group to which the surfactant was administered in a late way had more incidences of adverse events than the ones treated earlier (277 vs 268). The percentage of patients with these events was higher in the ones treated in a late way (63.7 vs 41.3 %). The late rescue had 2.5 times more risk of presenting peri- and intra-ventricular hemorrhage (10.4 vs 4.0 %), higher risk of presenting the different forms of air block, three times more risk of bronchopulmonary dysplasia (8.8 vs 2.6 %), and six times more risk of presenting oxygen desaturation. Conclusions: As much in the way of early rescue as in the late one, the treatment with SURFACEN® presents the same adverse events that other used surfactants; and the early rescue’s treatment has less risk of presenting adverse events or intraventricular hemorrhage, air block, bronchopulmonary dysplasia and oxygen desaturation, that is why its administration is safe.

RESUMEN Introducción: Varias han sido las publicaciones sobre Surfacen®, pero ninguna ha comparado la seguridad del producto entre su uso temprano y tardío. Objetivo: Comprobar las características de los eventos adversos en ambas formas de administración del producto. Métodos: Se realizó un estudio analítico observacional, no controlado, multicentro, nacional, desde 2007 al 2013. La muestra fue de 484 recién nacidos en los que se comprobaron los eventos adversos ocurridos por Surfacen® administrado de manera temprana y tardía. Las variables estudiadas fueron de caracterización general y de caracterización de los eventos adversos. Resultados: El grupo al que se le administró el surfactante de manera tardía tuvo mayor incidencia de eventos adversos que los tratados de manera temprana (277 vs 268). El porcentaje de pacientes con estos eventos fue mayor en los tratados de manera tardía (63,7 vs 41,3 %). El rescate tardío tuvo 2,5 veces más riesgo de presentar la hemorragia peri- e intraventricular (10,4 vs 4,0 %), mayor riesgo de presentar las diferentes formas de bloqueo aéreo, tres veces más riesgo de displasia broncopulmonar (8,8 vs 2,6 %) y 6 veces más riesgo de presentar desaturación de oxígeno, que el rescate temprano. Conclusiones: El tratamiento con Surfacen®, tanto en su forma de rescate temprano como tardío presenta los mismos eventos adversos que otros surfactantes utilizados y el tratamiento de rescate temprano tiene menos riesgo de presentar eventos adversos como son la hemorragia intraventricular, el bloqueo aéreo, displasia broncopulmonar y desaturación de oxígeno, por lo que su administración es segura.

ABSTRACT INTRODUCTION Acute respiratory distress syndrome is a complex heterogeneous disorder with low incidence but high case fatality in children. Treatment with pulmonary surfactants is a possible option. Surfacen, a Cuban exogenous pulmonary surfactant, has been proven safe and effective in premature newborns with hyaline membrane disease, but evidence regarding its efficacy in older children is still inconclusive. OBJECTIVE Determine Surfacen’s efficacy in improving oxygenation and increasing survival in children with acute respiratory distress syndrome. METHODS A multicenter (five pediatric intensive care units in four provinces), open-label, controlled, randomized phase III clinical trial with two treatment groups was conducted from November 2009 through August 2013, with 19 girls and 23 boys aged 1 month to 18 years. The experimental group (20 patients) received conventional treatment (oxygenation and mechanical ventilation) plus intratracheal instillation of Surfacen (100 mg/4 mL) every eight hours for three days. The control group (22 patients) received only conventional treatment. The primary dependent outcome was patient vital status (alive or deceased) 28 days after study enrollment. Other variables and outcomes analyzed were age, sex, ARDS presentation, Kirby index (arterial oxygen tension over inspired oxygen fraction), oxygenation index, static lung compliance, transcutaneous oxygen saturation, radiographic course, mechanical ventilation time and length of stay in neonatal intensive care. Statistical tests used were the chi-square test and Fisher exact test. RESULTS On day 28, there was 80% survival in the experimental group versus 38.1% in the control group. There were significant differences between the experimental and the control group in Kirby index, oxygenation index, static lung compliance and radiographic course, all favoring the experimental group. For every 2.38 patients treated in total, there was one additional survivor in the experimental group. CONCLUSIONS When combined with conventional therapy in the regimen employed, Surfacen improves oxygenation and increases survival in children with ARDS.

Introduction: acute respiratory distress syndrome is a nosologic disease associated to a high mortality and morbidity. Objective: to determine the adverse events associated to the therapy with pulmonary surfactant (SURFACEN®) in adults with acute respiratory distress syndrome. Methods: a randomized and multicentric clinical trial stage II was conducted in 48 adult patients between 18 and 75 years old. The group A, that included 24 patients, received doses of 100 total milligrams of pulmonary surfactant every eight hours for three days, along with the standard treatment (oxygenation and mechanical ventilation). The group B, also with 24 patients, received the standard treatment. The appearance of adverse events was identified and quantified, as well as the seriousness and the causality regarding the medicine from the inclusion of the patient in the study to the discharge from the intensive care unit. Results: the 56, 25 % of the patients included in the study presented an adverse event: 14 (29, 17 %) in the group A and 13 (27, 08 %) in the group B. The 42, 37 % of these adverse events appeared with moderate intensity; the 39, 39 % were reversible and the 92, 59 % had a remote causality regarding the surfactant. Fever was the most frequent adverse event reported. Conclusions: pulmonary surfactant (SURFACEN®), along with the standard treatment in adults with acute respiratory distress syndrome, is safe

Introducción: el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) es una enfermedad nosológica asociada con una alta morbilidad y mortalidad. Objetivo: determinar los eventos adversos (EA) asociados a la terapia con surfactante pulmonar (SURFACEN®) en adultos con SDRA. Métodos: se incluyeron 48 pacientes adultos entre 18 y 75 años con SDRA en un ensayo clínico fase II, controlado, aleatorizado y multicéntrico. El grupo A con 24 pacientes, recibió surfactante pulmonar cada ocho horas, durante tres días, en dosis de 100 mg totales, junto al tratamiento estándar (oxigenación y ventilación mecánica). El grupo B, también con 24 pacientes, recibió el tratamiento estándar. Se identificó y cuantificó la aparición de eventos adversos, así como la gravedad, seriedad y relación de causalidad con respecto al fármaco desde la inclusión del paciente en el estudio hasta el egreso de la unidad de cuidados intensivos (UCI). Resultados: el 56, 25 % de los pacientes incluidos presentó algún evento adverso: 14 (29, 17 %) en el grupo A y 13 (27, 08 %) en el B. El 42, 37 % de estos EA se manifestaron con intensidad moderada; el 39, 39 % resultó reversible y el 92, 59 % tuvo causalidad remota respecto al surfactante. La fiebre fue el EA que se reportó con mayor frecuencia. Conclusiones: el surfactante pulmonar (SURFACEN®) junto al tratamiento estándar en adultos con SDRA es seguro

Objective: To determine the effect of the lung surfactant (Surfacen®) in the recovery of the oxygenation in adults with acute respiratory distress syndrome (ARDS). Material and methods: Adults between 18 and 75 years with acute respiratory distress syndrome, were included (48 patients) in a clinical trial phase II, controlled, randomized and multicentric. A group (24) received treatment of lung surfactant every eight hours, during three days, in dose of 100 total mg, next to the standard treatment (oxygenation and ventilation mechanics). The group control (24) alone received the standard treatment. The effect was evaluated through the index PaO2/FiO2, compliance (Cs) and the thorax X-Ray. Other studied variables were the mortality, days of intubation, of ventilation mechanics (VM) and of stay in the Unit of Intensive Cares (UCI). Results: It existed differences statistically significant (p=0.0399) among the groups in the index PaO2/FiO2, compliance (p = 0.005). There were not statistical differences in the thorax X-Ray (p = 0.7177), the mortality (p = 0.3652), days of intubation endotracheal (p = 0.2659), of ventilation mechanics (p = 0.3582) and stay in the UCI (p = 0.2941). Conclusions: The use of the lung surfactant (Surfacen®) next to the standard treatment in adults with ARDS improved oxygenation significantly.

Objetivo: Determinar el efecto del surfactante pulmonar (Surfacen®) en la recuperación de la oxigenación en adultos con síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Material y métodos: Adultos entre 18 y 75 años con SDRA, se incluyeron (48 pacientes) en un ensayo clínico fase II, controlado, aleatorizado y multicéntrico. Un grupo (24) recibió tratamiento de surfactante pulmonar cada ocho horas, durante tres días, en dosis de 100 mg totales, junto al tratamiento estándar (oxigenación y ventilación mecánica). El grupo control (24) sólo recibió el tratamiento estándar. El efecto se evaluó a través del índice PaO2/FiO2, la distensibilidad estática (Cs) y la radiografía de tórax. Otras variables estudiadas fueron la mortalidad, días de intubación, de ventilación mecánica (VM) y de estancia en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI). Resultados: Existieron diferencias estadísticamente significativas (p = 0.0399) entre los grupos en el índice PaO2/FiO2, la Cs (p = 0.005). No hubo diferencias estadísticas en la radiografía de tórax (p = 0.7177), la mortalidad (0.3652), días de intubación endotraqueal (p = 0.2659), de VM (p = 0.3582) y estancia en la UCI (p = 0.2941). Conclusiones: El uso del surfactante pulmonar (Surfacen®) junto al tratamiento estándar en adultos con SDRA mejoró significativamente la oxigenación.

Background: there are disagreements about the use of surfactant in bronchopneumonia in newborns. Objective: to evaluate the behaviour of newborns with early bronchopneumonia treated with exogenous surfactant. Methods: an open, multicentric, non-randomized or controlled study was conducted in 39 preterm newborns with early bronchopneumonia treated with exogenous surfactant. The gestation age, the birth weight and the stay time in the neonatal intensive care unit, the relation PaO2/FiO2, the mechanical ventilation time, the complications of ventilatory support and the mortality according to the number of doses of exogenous surfactant and the use of prenatal steroids were studied. The absolute and relative frequencies, the average and the chi-squared test were calculated. Results: the need of administrating a greater number of doses was associated to a lower relation PaO²/FiO² (p=0,0103). Adequate values were obtained with the first and the second doses. The use of prenatal steroids was associated to a lesser time with mechanical ventilation (p=0,0474), to greater values of the relation PaO²/FiO² (p=0,0162) and to a lower mortality (p=0,0076). No statistical association was found in the complications related to ventilation. Conclusions: those patients who required a greater number of doses of surfactant had an unfavorable ventilatory response and a greater mortality. The use of prenatal steroids favoured a better ventilatory response and a lower mortality. The combination of prenatal steroids and exogenous surfactant can be beneficial in preterm newborns with early bronchopneumonia.

Fundamento: existen discrepancias con respecto al uso de surfactante en la bronconeumonía del recién nacido. Objetivo: evaluar el comportamiento de los recién nacidos con bronconeumonía de inicio temprano tratados con surfactante exógeno. Métodos: se realizó un estudio multicéntricos, abierto, no aleatorizado ni controlado, en 39 recién nacidos pretérminos con bronconeumonía de inicio temprano tratados con surfactante exógeno. Se estudió la edad gestacional, el peso al nacer y el tiempo de estadía en la unidad de cuidados intensivos neonatales, la relación PaO²/FiO², el tiempo en ventilación mecánica, las complicaciones del soporte ventilatorio y la mortalidad según número de dosis de surfactante exógeno y uso de esteroides prenatales para lo que se calcularon, las frecuencias absolutas y relativas, las medias y ji cuadrado. Resultados: la necesidad de administrar un mayor número de dosis se asoció a menor relación PaO²/FiO² (p=0,0103), se obtuvieron valores adecuados con la primera y segunda dosis. El uso de esteroides prenatales se asoció a un menor tiempo en ventilación mecánica (p=0,0474), a valores mayores de la relación PaO²/FiO² (p=0,0162) y a una menor mortalidad (p=0,0076). No se halló asociación estadística en las complicaciones relacionadas con la ventilación. Conclusiones: los pacientes que requirieron mayor número de dosis de surfactante tuvieron una respuesta ventilatoria desfavorable y mayor mortalidad. El uso de esteroides prenatales favoreció una mejor respuesta ventilatoria y menor mortalidad. Puede ser beneficiosa la combinación del uso prenatal de esteroides y surfactante exógeno en pretérminos con bronconeumonía de inicio temprano.

Background: the Coordinating National Center of Clinical Trial, the National Center of Agricultural Health and the Cuban intensive care units carried out clinical trials with SURFACEN® to treat respiratory distress syndrome. Objective: to describe the ethical in the design, conduction and monitoring of these clinical trials, as well as determine its internal and external validity. Methods: a descriptive, prospective study was conducted between 2004 and 2014. Protocols, data collecting notebooks and informed consent were designed; clinical sites, human and material resources were planned; clinical investigators were trained; also, the implementation of clinical trials stages II, III, and IV that evaluated the effect, effectiveness and security of SURFACEN® to treat respiratory distress syndrome in three population groups: newborn babies, infants, children (up to 18 years old) and adults, was monitored. Results: forty-one intensive care units participated (17 of neonatology, 7 for pediatric patients and 17 for adults), 1 413 patients were evaluated and 306 were included and 709 health professionals were trained in Good Clinical Practice. The performance of the ethical norms for the investigation in human beings could be shown in the monitoring, the revision of the documentation and the carried-out procedures. The internal validity of the results could be shown through the objectivity of the observation, the recurrent comparison and the random assignment of treatments, and through the planning and performance according to the Guides of Good Clinical Practice. The external validity could be shown in the change of the legislation of the product with the approval of three new indications: for the acute respiratory distress syndrome in pediatric patients and adults and for preterm babies with an early use (two hours old). Conclusions: the design, conduction and monitoring of clinical trials with SURFACEN® performed the basic ethical principles for the clinical investigation and guaranteed the internal and external validity of the results.

Fundamento: el Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos, el Centro Nacional de Sanidad Agropecuaria y unidades de cuidados intensivos cubanas, ejecutaron ensayos clínicos con SURFACEN® para tratar el síndrome de dificultad respiratoria. Objetivos:describir la actuación ética en el diseño, conducción y monitoreo de estos ensayos clínicos, así como determinar su validez interna y externa. Métodos: se realizó un estudio prospectivo y descriptivo entre 2004 y 2014. Se diseñaron protocolos, cuadernos de recogida de datos, consentimiento informado; se planificaron sitios clínicos, recursos humanos y materiales; se capacitaron investigadores clínicos y se monitoreó la ejecución de ensayos clínicos fase II, III y IV, que evaluaron el efecto, la eficacia, efectividad y seguridad del SURFACEN® para tratar el síndrome de dificultad respiratoria en tres grupos poblacionales: neonatos, niños (entre 28 días y 18 años de edad) y adultos. Resultados: participaron 41 unidades de cuidados intensivos (17 de neonatología, 7 de pediatría y 17 de adultos). Se evaluaron 1 413 pacientes y se incluyeron 306. Se capacitaron en Buenas Prácticas Clínicas 709 profesionales de la salud. Del monitoreo, revisión de la documentación y los procederes realizados, se evidenció el cumplimiento de las normas éticas para la investigación en humanos. La validez interna de los resultados se demostró con la objetividad de la observación, comparación recurrente y asignación aleatoria de tratamientos, planificación y ejecución conforme a las Guías de Buenas Prácticas Clínicas. La validez externa se evidenció en la modificación del registro sanitario del producto con la aprobación de tres nuevas indicaciones: en el síndrome de dificultad respiratoria aguda en pediatría y adultos, así como el uso temprano (primeras 2 horas de vida) en recién nacidos pre-términos. Conclusiones: el diseño, la conducción y el monitoreo de ensayos clínicos con SURFACEN® cumplimentó los principios éticos básicos para la investigación clínica y garantizó la validez interna y externa de los resultados.